Производство стерильных лекарственных средств



Производство стерильных лекарственных средств

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в чистых зонах.

Производственные операции делятся на две категории:

  • предусматривающие финишную стерилизацию, т.е. стерилизацию в первичной упаковке;
  • выполняемые в асептических условиях на одном или всех этапах.

Чистые зоны для производства стерильных продуктов классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждая производственная операция в эксплуатируемом состоянии требует определенного уровня чистоты окружающей среды для сведения к минимуму риска загрязнения продукта или используемых материалов частицами или микроорганизмами.

Для того, чтобы соответствовать требуемым условиям в эксплуатируемом состоянии, эти зоны должны проектироваться так, чтобы обеспечитьзаданный класс чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние - это состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование установлено и функционирует в отсутствии персонала.

Эксплуатируемое состояние - это состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование работает в установленном режиме в присутствии заданного числа работающего персонала.

Для производства стерильных лекарственных средств используетсячетыре типа чистых зон.

Тип А. Локальная зона для проведения операций с высоким риском для качества продукции, например, зона наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются рабочей зоной однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Системы однонаправленного (ламинарного) потока воздуха в эксплуатируемом состоянии должны обеспечивать однородную скорость воздуха в диапазоне 0,36-0.64 м/с (рекомендуемая величина).

Поддержание однонаправленности (ламмнарноелги) воздушного потока должно быть продемонстрировано и аттестовано (валиднровано).

В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах может использоваться однонаправленный поток воздуха с более низкой скоростью.

Тип В. Зона непосредственно примыкающая к зоне Л, предназначена для асептического приготовления и направления.

Типы С и Д. Чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация зон по загрязнению воздуха частицами

Классификация этих зон по загрязнению воздуха частицами представлена в таблице 4.

Таблица 4,

Максимально допустимое число частиц вім’ воздуха, приіраз?., -ре частиц равном или большем

ЗОНЫ

В оснащенном состоянии

В эксплуатируемом состоянии

0,5 мкм

5 мкм

0,5 мкм

5 мкм

А

3500

Не)

3500

Не)

В (с)

3500

1(е)

350000

2000

іС(с)

350000

2000

3500000

20000

іД(с)

3500000

20000

Не регламенти

Не регламенти

|_ -

руется (0

руется (0

Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен быть достигнут после завершения процесса по окончании короткого периода времени 15-20 мин при отсутствии персонала. Показанный в таблице уровень загрязнения частицами для зоны типа А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, всегда, когда продукт или открытая упаковка подвергаются воздействию окружающей среды.

В зонах типов В, С и Д кратность воздухообмена должна определяться с учетом размера помещения, находящихся в нем оборудования и персонала. Дня зон типов А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры, такие как НЕРА фильтры.

Для обеспечения микробиологической чистоты зон различных типов в эксплуатируемом состоянии следует проводить соответствующий контроль этих зон.

Рекомендуемые пределы допустимого микробиологического загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии представлены в таблице 5.

Таблица 5 Рекомендуемые пределы допустимого микробиологического загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии

Изолирующая технология .

Применение изолирующей технологии сводит до минимума влияние человека на производственные зоны и в асептическом производстве позволяет значительно снизить риск микробиологического загрязнения продуктов из окружающей среды.

Инъекционные лекарственные средства.

Инъекционные лекарственные средства — стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Их готовят путем растворения, эмульгирования или суспензирования действующего вещества или вещества и вспомогательных веществ в воде для инъекций или в подходящей стерильной неводной жидкости, или в смеси этих растворителей.

Растворы для инъекций в соответствующих условиях наблюдения должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения.

В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быстро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию, достаточно стабильную, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Многодозоеые лекарственные средства.

Многодозовые водные инъекционные лекарственные средства содержат соответствующий антимикробный консервант в необходимой концентрации, за исключением лекарственных средств, обладающих соответствующими противомикробными свойствами.

При выпуске лекарственного средства для парентерального применения в многодозовом контейнере необходимо указывать меры предосторожности по его введению и, особенно, по хранению между отбором проб.

Антимикробные консерванты.

Водные лекарственные средства, которые готовят в асептических условиях и которые не могут быть подвергнуты термической стерилизации должны содержать подходящий антимикробный консервант в соответствующей концентрации.

Антимикробные консерванты не применяют если:

  • объем, вводимой в одноразовой дозе превышает 15 мл, кроме случаев, где это доказано и утверждено.
  • лекарственное средство по медицинскому применению предназначено для внутриполостных инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости.

Такие лекарственные средства выпускают в одноразовых контейнерах.

Инфузии.

Инфузии - стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды, обычно изотоничны с кровью. Они преимущественно предназначаются для применения в большом объеме.

Инфузии не содержат никакого антимикробного консерванта.

Растворы для инфузий оценивают в соответствующих условиях наблюдения, при этом они должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инфузий не должны обнаруживать признаков расслоения.

Лекарственные средства для парентерального применения.

Лекарственные средства для парентерального применения - стерильные лекарственные средства, предназначенные для введения путем инъ-. екций, инфузий или имплантаций в организм человека.

Для приготовления лекарственных средств для парентерального применения используют вспомогательные вещества, обеспечивающие изотоничность относительно крови, регулирующие pH, улучшающие растворимость действующих веществ, предотвращающие соответствующие антимикробные свойства.

Эти вещества не должны отрицательно влиять на основное действие лекарственного средства, не должны вызывать токсичность или нежелательное местное раздражающее действие.

Выделяют несколько категорий лекарственных средств для парентерального применения:

  • инъекции;
  • инфузии;
  • концентраты для приготовления инъекций и инфузий;
  • порошки для приготовления инъекций и инфузий;
  • имплантанты.

Вода используемая при производстве лекарственных средств для парентеральною применения, должна соответствовать требованиям, указанным в статье «Вода для инъекций».

концентраты Оли приготовления инъекционных лекарственных средств н инфулт представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий после разведения. Концентраты разводят до указанного объема соответствующей жидкостью перед применением. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным средствам или инфузиям.

Имплантанты

Имплантанты представляют собой стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящее для парентеральной имплантации размер и форму и высвобождения веществ в течение длительного периода времени. Они упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.

Изготовление ампул на полуавтоматах.

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрота медицинского) и включает следующие основные стадии:

  1. Изг отовление стеклодрота.
  2. Мойка и сушка стеклодрота.
  3. Выделка ампул.

1.Изготовление стеклодрота

Основные требования, предъявляемые к стеклодроту:

  • отсутствие различных включений (изъянов);
  • чистота наружной и внутренней поверхностей;
  • стандартность по размеру;
  • трубки должны быть цилиндрическими и прямолинейными.

Изъяны стеклянных трубок определяются качеством стекломассы.

Стекло, изготовляемое в промышленных печах, всегда имеет те или

иные включения, которые классифицируют на три вида:

  • газовые;
  • стекловидные;
  • кристаллические.

Газовые включения характеризуются наличием в стекле различных газов - в виде пузырьков (видимые включения) и растворенные в стекломассе (невидимые включения).

Мельчайшие пузырьки называются «мошкой». В пузырьках могут содержаться различные газы или их смеси; 02, СО, СО: и др. В стекле иногда образуются сильно вытянутые пузырьки, называемые полыми капиллярами.

Такие компоненты стекломассы, как карбонаты, сульфаты, нитраты вызывают обменные и другие реакции с выделением газов, которые остаются внутри стекломассы.

Меры предупреждения возникновения пузырьков газа:

  • правильный подбор материалов;
  • использование оптимального количества стеклобоя;
  • соблюдение технологического режима варки стекломассы.

Стеклодрот не должен содержать продавливающихся стальной иглой

капилляров и пузырей, размер их допускается не более 0,25 мм.

Кристаллические включения (камни) - главный изъян стекломассы, понижающий механическую прочность и термическую устойчивость изделия из стекла, ухудшающие его внешний вид.

По внешнему виду эти включения представляют собой одиночные камни или пучкообразные нити в толще стекломассы. Нити придают стеклу слоистость, образуя свищи. Основной причиной образования свилей считают попадание в стекломассу инородных веществ и недостаточную гомогенизацию стекломассы.

/.Калибровка дрота.

Для получения ампул одной серии необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок. Ампулы одной серии должны иметь заданную вместимость.

Точность калибровки определяет стандартность ампулы.

Дрот калибруют по наружному диаметру на машинеH.A.Филипина.

Стеклянные трубки, попадая в машину по направляющим, скатываются до упора. Откуда при помощи захватов подаются на калибры (укреплены на вертикальной раме машины). Всего пять калибров.

Если диаметр трубки больше отверстия калибра, трубка поднимается выше захватами вверх на следующие калибры с большим диаметром.

Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель, откуда поступают на мойку.

  1. Мойка и сушка дрота.

Камерный способ самый распространенный. Установка для промывки представляет собой две герметически закрывающиеся камеры, загружаемые вертикально стоящими пучками дрота.

Камеры заполняются горячей водой или раствором моющего средства, после чего производится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Затем жидкость из камеры сливается и дрот промывается душированием обессоленной водой под давлением. Для сушки внутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух.

Более эффективным считают способ мойки с помощью ультразвука.

Установкамойкитрубокработает следующимобразом. Трубки в горизонтальном положении подаются на транспортные диски, подходяткгазовым горелкам для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны, заполненный горячейводой Р. На дне ванны расположен ряд магнитострикционных генераторов ультразвука. Дополнительно в отверстия трубок из сопел подаётся струя воды. Таким образом, воздействие ультразвука сочетается со струйной мойкой.

Вымытые трубки сушат в воздушных сушилках при температуре 270° С.

Значительно улучшает эффективность мойки контактноультразвуковой способ, так как в данном случае к специфическим -воздействиям ультразвука (кавитация, давление, ветер) добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой.

Выделка ампул.

Ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег». Производительность автоматов, формующих ампулы, колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час.

Наибольшее применение имеют шестнадцати- и тридцатишпиндельные автоматы.

Шестнадцатишпиндельные автоматы имеют автоматическую систему подачи трубок в рабочую зону - шпиндель-патрон.

Широко применяются также автоматы ИО-8 «Тунгерам» (Венгрия).Принцип работы полуавтомата для выделки ампул.

Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций:

  1. Трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляет ее на постоянной высоте.
  2. К трубке подходит оттяжная горелка с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки.
  3. После разогрева стекла нижний патрон опускается внизиразмягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы.

4 и 5. Далее отрезная горепка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя донышко последующей ампулы.

  1. При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрываются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в наполнительный лоток. Трубка с запаянным донышком приближается к ограничительному упору I -й позиции и цикл работы автомата повторяется.

Недостаток данного способа - образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры.

При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы. Для решения данной проблемы было предложено наносить на капилляр ампулы кольцевую риску (надрез) с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков.

Другой способ решения проблемы предусматривает производство ампул, в свободном объеме которых находится инертный газ под небольшим давлением.

Предполагается, что при вскрытии ампул выходящий газ отбросит осколки стекла и пыль, и они не попадут в инъекционный раствор.

Среди способов изготовления ампул из трубок можно выделить технологию, применяемую на предприятиях Японии.

Этот способ заключается в следующем: на специальных машинах горизонтально расположенная трубка в нескольких участках по длине одновременно разогревается горелками и затем растягивается, образуя участки с пережимами (будущими капиллярами ампул). Затем стеклянную трубку разрезают на отдельные заготовки по средней части пережимов. Каждая заготовка разрезается термическим способом на две части с одновременным формованием дна у обеих получающихся при этом ампуп.

Производительность достигается от 2500 штук в час крупноемких до 3500 штук в час мелкоемких ампул.

Таким способом получают герметически запаянные ампулы, у которых тут же обрезается капилляр с помощью специальных приставок. Затем ампулы устанавливаются «капилляром вверх» в металлическую тару и направляются на стадию отжига.

Американской фирмой «Корнинг гласе» разработан новый метод изготовления ампул, без промежуточного изготовления трубок. Фирмой создана серия высокопроизводительных ленточных («риббок») машин, на которых происходит струйно-выдувной процесс формования стекла, обеспечивающий высокую степень равномерности его распределения по стенкам готовых изделий.

Производительность ленточных машин до 9000 шт ампул в час.

Подготовки ампул к наполнению включает следующие операции:

  • вскрытие капилляров;
  • отжиг ампул;
  • мойка ампул;
  • сушка;
  • стерилизация.

Вскрытие капилляров. На предприятиях капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформуюших автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними.

Приставка к амтлофармирукпцему автомату: в качестве режущего инструмента используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение специальным электродвигателем.

Ампулы поступают из лотка автомата на транспортные линейки приставки, откуда последовательно переносятся от одного рабочего узла к другому и поступают в бункер, ампулы плавно вращаются. Откол части капилляра осуществляется термоударом с помощью горелки, затем обрезанный конец оплавляется. Для непрерывной работы приставка имеет два питателя работающих попеременно.

Для резки капилляров ампул применяют автомат П.И. Резепина.

Отжиг ампул

Ампулы подвергаются отжигу для снятия внутренних напряжений в

стекле, образующихся из-за неравномерности охлаждения ампул в процессе изготовления.

Процесс отжига состоит из следующих стадий:

  • нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла;
  • выдержки при этой температуре;
  • медленного охлаждения.

Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

Печь состоит из трех камер; нагрева, выдержки (опгжига) и охлаждения ампул. Используются газовые горелки инфракрасного излучения и горелки инжекторного типа (устанавливаются под низкими чугунными плитами).

В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560-580°С около 10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200°С.

В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 мин. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60°С за 5 мин, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул.

Ампулы отжигают также в специальных печах с электронагревом.

Устройство их не имеет принципиальных отличий от печей с газовым нагревом.

После отжига ампулы в металлических контейнерах поступают в цех ампулирования на участок набора ампул в кассеты. Этот процесс предшествует мойке ампул.

Мойка ампул - одна из самых ответственных стадий ампульного производства. Различают наружную и внутреннюю мойку.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП -2М2. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в которой на сво- бодновращагощуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душируюшее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул осуществляетсявакуумным, ультразвуковым, шприцевым. пароконденсационным способами.

Привакуумном методе попеременно создается разрежение. Время мойки 3-4 мин, температура воды 50-60°С. Недостаток метода - плохо промывается дно ампул.

Припароконденсационном методе попеременно подается пар и вода. Время мойки 1,5 мин, температура выше 94°С. При этом методе наблюдается гидроудар (сначала пар подается, потом вода, это приводит к закипанию воды). Недостаток метода - плохо отмываются переходные зоны.

Обработка ампул с помощьюультразвука. Ультразвук позволяет отделить стеклянную пыль от стенок ампул. При высоких частотах 40 кГц - удаляются слабосвязывающие частицы. При низких частотах 20 кГц - удаляются прочносвязывающие частицы. Кроме того, ультразвук обладает бактерицидным действием. При использовании ультразвука нельзя повышать температуру. Оптимальной считается температура от 30 до 60°. Недостаток - плохо отмываются дно и капилляр (именно здесь находятся прочно связываемые частицы).

Шприцевой метод. Сущность шприцевой мойки состоит в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц), через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Производительность способа невелика. Для повышения эффективности данный метод сочетают с ультразвуковым.

Технология растворов для инъекций.

Технология инъекционных лекарственных средств - сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.

Приготовление водных растворов для инъекций проводят массообъемным способом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность растворителя значительно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и лекарственное вещество, и растворитель берут по массе.

Стадия приготовления раствора включает следующие операции: растворение, изотонировг..,ие, стабилизация, введение консервантов, фильтрование.

Технологическая схема производства растворов в ампулах.

Ампулирование.

Стадия ампулирования состоит из следующих операций:

  • наполнение ампул (сосудов) раствором;
  • запайка ампул или укупорка сосудов;

проверка качества.Наполнение ампул раствором. Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго класхов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца.

Таблица 6.Нормы наполнения ампул и флаконов

Нормаль

Объем заполнения, мл

Количест

ный объек.,

Раствор

во сосудов

мл

невязкие

Вязкие

для контроля

1,0

1,10

1,15

20

2.0

2,15

2,25

20

: 5,0

5,30

5,50

20

10.0

10,50

10.70

10

20.0

20,60

20,90

10

50,0

51,00

51,50

5

Более 50,0

Не более 2 % номинального объема

Не более номинального объема




Похожие работы, которые могут быть Вам интерестны.

1. Нормативно–технические документы, регламентирующие производство и качество лекарственных средств

2. Экстракционные лекарственные средства. Составление нормативной документации на производство экстракционных лекарственных средств

3. Текущее состояние и проблемыимпортозамещения лекарственных средств в РФ

4. Саморегулирование фармацевтической отрасли и рекламы лекарственных средств

5. Изучение иммуностимулирующих лекарственных средств растительного происхождения и их механизма действия

6. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ И ВАЛЕРИАНЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

7. Клиническая фармакология лекарственных средств, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Диуретики

8. Микробиологическое производство лекарствен6ных средств

9. Правила наложения стерильных повязок

10. Производство мазей, паст. Производство суппозиториев. Оценка их качества